近日，我校藥學(xué)院、生物反應(yīng)器工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、光遺傳學(xué)與合成生物學(xué)交叉學(xué)科研究中心楊弋和陳顯軍教授組成的研究團(tuán)隊(duì)，在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊Cell Press旗下Trends系列《Trends in Pharmacological Sciences》發(fā)表了題為“Fluorescent RNAs: new opportunities for drug discovery”的綜述文章，對(duì)利用熒光RNA及其生物傳感技術(shù)加速藥物研發(fā)的工作原理和所面臨的關(guān)鍵問題進(jìn)行了全面的梳理、總結(jié)和展望。
文章首先介紹了熒光RNA（FR）及其生物傳感技術(shù)（FRB）。隨著人們對(duì)RNA在疾病中功能和關(guān)鍵作用的理解加深，以及RNA相關(guān)技術(shù)的快速發(fā)展，基于RNA的治療方法已成為預(yù)防和治療人類多種疾病的一種革命性策略。研究團(tuán)隊(duì)此前原創(chuàng)開發(fā)了Pepper、Clivia、Okra、Myosotis系列高性能的熒光RNA（Nat Biotechnol 2019; Nat Method 2023; Nat Chem Biol 2024; Small 2025），并揭示其熒光發(fā)光機(jī)理（Nat Chem Biol 2021; Nat Chem Biol 2024），實(shí)現(xiàn)活細(xì)胞內(nèi)各類RNA的原位標(biāo)記與動(dòng)態(tài)監(jiān)測。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)還基于這些熒光RNA構(gòu)建了系列生物傳感器，用于在體外和活細(xì)胞內(nèi)檢測多種生物和醫(yī)學(xué)靶標(biāo)，包括小分子代謝物、RNA甚至蛋白質(zhì)（Biosens Bioelectron 2023; Nucl Acids Res 2025）等。文章還介紹了由熒光蛋白到熒光RNA的發(fā)展思路，總結(jié)了熒光RNA和熒光RNA生物傳感器的最新研究進(jìn)展。
文章其次指出熒光RNA技術(shù)可以助力RNA藥物研發(fā)。在藥學(xué)研究中，F(xiàn)R和FRB可用于細(xì)胞內(nèi)RNA藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究，以及通過構(gòu)建工程化RNA支架和RNA納米載體用于穩(wěn)定和遞送RNA藥物。在這些應(yīng)用中，F(xiàn)R或FRB的熒光信號(hào)可指示RNA藥物的分布和降解情況、評(píng)估RNAi的干擾效率、mRNA分子的翻譯活性以及RNA適配體的靶向效率等。這對(duì)于理解致病性RNA和RNA藥物的折疊、代謝動(dòng)力學(xué)和亞細(xì)胞定位至關(guān)重要。同時(shí)，基于FR和FRB精確的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)分析、藥物療效評(píng)估和治療監(jiān)測方案，可幫助臨床醫(yī)生優(yōu)化藥物劑量、最小化副作用并提高治療效果。
熒光RNA驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞內(nèi)RNA藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究
最后，文章指出熒光RNA技術(shù)可以助力小分子藥物研發(fā)。除RNA藥物外，F(xiàn)R在篩選靶向RNA的小分子先導(dǎo)化合物，以及針對(duì)生物酶或疾病相關(guān)信號(hào)通路的先導(dǎo)化合物方面，也具有重要作用。例如，相較于傳統(tǒng)的FISH方法，F(xiàn)R能更直接地標(biāo)記和成像RNA聚集體，從而便于通過高通量篩選尋找能誘導(dǎo)RNA聚集體解聚的小分子。FRB可通過體外和活細(xì)胞檢測小分子代謝物，為靶向代謝紊亂疾病的藥物研發(fā)提供可能。此外，通過對(duì)FR標(biāo)簽進(jìn)行特定化學(xué)修飾，可將RNA修飾酶的活性與FR熒光信號(hào)關(guān)聯(lián)，從而為篩選RNA修飾酶的抑制劑或激活劑提供一種通用方法。FR還可用于評(píng)估靶向細(xì)胞信號(hào)通路的小分子先導(dǎo)化合物對(duì)RNA表達(dá)的調(diào)控作用。這些應(yīng)用進(jìn)一步凸顯了FR在藥物發(fā)現(xiàn)中的多功能性及其潛在的臨床應(yīng)用前景。綜上，F(xiàn)R和FRB技術(shù)已成為RNA生物學(xué)研究與藥物研發(fā)的有力工具。未來，其將在加速安全有效藥物的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，助力于預(yù)防和治療各類疾病，從而改善人類健康。
熒光RNA驅(qū)動(dòng)的小分子藥物發(fā)現(xiàn)研究
左方婷博士和高子珩博士為本研究的共同第一作者，我校楊弋教授和陳顯軍教授為本研究的通訊作者，同時(shí)感謝光遺傳學(xué)與合成生物學(xué)交叉學(xué)科研究中心的所有成員。該工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、上海市教委、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)、生物反應(yīng)器工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和中央高校基本科研業(yè)務(wù)等科研項(xiàng)目資助。
原文鏈接：https://www.cell.com/trends/pharmacological-sciences/fulltext/S0165-6147(25)00096-3
