近日，我校藥學(xué)院李洪林/王蕊教授團(tuán)隊(duì)在Circulation上發(fā)表了題為“Inactivation of RhoA for Hypertension Treatment Through the TRPV4-RhoA-RhoGDI1 Axis”的研究論文。該研究首次揭示了一種全新降壓靶點(diǎn)——TRPV4-RhoA-RhoGDI1軸，并成功發(fā)現(xiàn)該靶點(diǎn)的首個(gè)小分子候選藥物。
高血壓已成為全球重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，患病率持續(xù)攀升，且與多種心血管并發(fā)癥密切相關(guān)。盡管目前臨床已有五大類一線降壓藥（ACEI、ARB、β受體阻滯劑、CCB和利尿劑），但傳統(tǒng)靶點(diǎn)分布廣泛、機(jī)體代償機(jī)制復(fù)雜，常引發(fā)藥物副作用和耐藥性問題，導(dǎo)致許多患者的血壓控制效果難如人意。因此，開發(fā)更精準(zhǔn)、安全的新靶點(diǎn)刻不容緩。
血壓穩(wěn)定的核心在于血管的“張弛有度”，這離不開血管平滑肌細(xì)胞（Vascular smooth muscle cell, VSMC）的精細(xì)調(diào)控。其中，瞬時(shí)受體電位香草酸4型通道（Transient receptor potential vanilloid 4, TRPV4）是一種廣泛分布于動(dòng)脈壁的非選擇性陽(yáng)離子通道，通過調(diào)控鈣離子流動(dòng)直接影響血管舒縮功能，在維持血壓穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，Ras同源蛋白A（Ras homolog family member A, RhoA）可直接結(jié)合于TRPV4的ARD區(qū)域，將其鎖定在關(guān)閉狀態(tài)。然而，TRPV4-RhoA復(fù)合物在血管功能及高血壓發(fā)生發(fā)展中的具體調(diào)控機(jī)制尚不明確。深入解析高血壓狀態(tài)下TRPV4-RhoA的相互作用模式及其動(dòng)態(tài)調(diào)控規(guī)律，有望解鎖新一代精準(zhǔn)降壓療法的關(guān)鍵密碼。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)候選藥物AH001能夠有效抑制TRPV4通道活性，并借助冷凍電鏡成功解析了TRPV4AH001-RhoA復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)分析顯示，在AH001結(jié)合狀態(tài)下，TRPV4呈現(xiàn)閉合構(gòu)象，同時(shí)與其結(jié)合的RhoA處于GDP結(jié)合的失活狀態(tài)。這首次直觀揭示了AH001誘導(dǎo)TRPV4與RhoA形成“共抑制”狀態(tài)。進(jìn)一步在VSMCs和HEK293T細(xì)胞（高表達(dá)TRPV4和RhoA）水平的研究表明，AH001通過作用于TRPV4-RhoA-RhoGDI1軸，一方面增強(qiáng)TRPV4與RhoA的結(jié)合，另一方面促進(jìn)RhoGDI1對(duì)RhoA的“管控”，從而有效抑制RhoA活性。與此同時(shí)，在多種高血壓動(dòng)物模型中的測(cè)試也證實(shí)，AH001均展現(xiàn)出顯著的即時(shí)和持續(xù)降壓效果，并能夠有效改善高血壓引發(fā)的血管重構(gòu)。值得注意的是，它對(duì)血壓正常的WKY大鼠沒有影響，體現(xiàn)了其良好的安全性。為了明確AH001作用的核心機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)通過構(gòu)建全身性敲除TRPV4小鼠（Trpv4?/?）和平滑肌特異性敲除RhoGDI1（Arhgdia）小鼠進(jìn)行驗(yàn)證，最終鎖定了“TRPV4-RhoA-RhoGDI1軸”就是AH001發(fā)揮降壓作用的核心機(jī)制。進(jìn)一步用siRNA “沉默”VSMC中的TRPV4或RhoGDI1基因，發(fā)現(xiàn)AH001能夠抑制ROCK /MYPT-1 /MLC介導(dǎo)的VSMC收縮及LIMK /cofilin /MRTF-A /SRF介導(dǎo)的VSMC向肌成纖維表型的轉(zhuǎn)換（圖1）。
圖1 高血壓治療新靶點(diǎn)—TRPV4-RhoA軸
該研究首次發(fā)現(xiàn)TRPV4-RhoA軸為高血壓治療的全新藥物靶點(diǎn)，并基于該靶點(diǎn)設(shè)計(jì)和證實(shí)了原創(chuàng)候選新藥AH001的治療潛力，為深入理解高血壓發(fā)病機(jī)制和開發(fā)新一代精準(zhǔn)降壓藥物提供了重要的理論依據(jù)和新方向。
華東理工大學(xué)藥學(xué)院博士生王佳雯和袁珍為文章共同第一作者。我校藥學(xué)院李洪林、王蕊、李詩(shī)良教授為共同通訊作者。研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等科研項(xiàng)目資助。
論文鏈接：https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.071884
