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王蕊

發(fā)布時(shí)間：2013-06-27 訪問(wèn)次數(shù):31671 作者:

王蕊，教授

Tel: 13636331901

教育及工作經(jīng)歷

1985畢業(yè)于山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)系，獲醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位。1990獲碩士學(xué)位。畢業(yè)后留校任教，從事肝功能衰竭及肝性腦病的發(fā)病機(jī)理及防治的研究，期間作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人申請(qǐng)到校長(zhǎng)基金和山西省青年科學(xué)基金各一項(xiàng)，在核心期刊發(fā)表相關(guān)研究論文6篇，其中第一作者4篇。1996.9-1999.7攻讀博士學(xué)位，從事九五攻關(guān)課題資助項(xiàng)目“中藥防治腦缺血再灌注損傷機(jī)理的研究”，以第一作者在核心期刊上發(fā)表研究論文5篇。1999.7獲博士學(xué)位，并獲得優(yōu)秀博士論文三等獎(jiǎng)。1999.9進(jìn)入中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所博士后流動(dòng)站，從事抗老年癡呆藥物的作用機(jī)理和開發(fā)研究工作。期間參與了國(guó)家973項(xiàng)目“治療老年癡呆癥藥物的作用靶點(diǎn)及先導(dǎo)化合物的開發(fā)與優(yōu)化”的研究工作。2001.4-2001.8 赴香港科技大學(xué)生化系參加中港聯(lián)合基金項(xiàng)目，研究抗阿爾采末病藥物作用的分子機(jī)理。在站期間完成了“石杉?jí)A甲對(duì)過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡及凋亡相關(guān)基因表達(dá)的影響”，“石杉?jí)A甲對(duì)抗β-淀粉樣蛋白1-40誘導(dǎo)大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙及其機(jī)理的探討”，合作完成了石杉?jí)A甲對(duì)抗過(guò)氧化氫及β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)損傷的體外研究，所撰論文在國(guó)外期刊發(fā)表。在站工作期間被藥物所評(píng)為2000年度優(yōu)秀青年科技工作者，并獲得中國(guó)科學(xué)院王寬誠(chéng)博士后獎(jiǎng)勵(lì)基金。2001年9月，博士后工作期滿，留所繼續(xù)從事抗癡呆藥物的開發(fā)與研究工作。所撰論文“Huperzine A attenuates cognitive dysfunction and neuronal degeneration caused by beta-amyloid protein-(1-40) in rat.”論文獲浦東新區(qū)首屆優(yōu)秀科技論文一等獎(jiǎng)。2002.2-2003.7在美國(guó)Mayo Clinic從事抗Parkinson’s disease藥物作用機(jī)理的研究，完成研究論文3篇。2005-2006被中國(guó)科學(xué)院藥物研究所聘為研究員。作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人得到自然科學(xué)基金，973，上海市科委新藥基金等項(xiàng)目資助。2006-2009作為Assistant Scientist在美國(guó)University of Wisconsin從事Abeta降解酶在AD發(fā)病中作用的研究。2009.9受聘華東理工大學(xué)藥學(xué)院。

共發(fā)表研究論文40余篇，以下為近年代表性論文

1. Wang X, Cui L, Zhou NN, Zhu WP, Wang R*, Qian XH, Xu YF*. A highly selective and sensitive near-infrared fluorescence probe for arylamineN -acetyltransferase 2 in vitro and in vivo. Chem. Sci., 20 13, 4, 2936.

2. Liu XJ, Yue RC, Zhang JG, Shan L, WangR,* and Zhang WD* Neuroprotective effects of bacopaside I in ischemic brain injury. Restorative Neurology and Neuroscience. 2013, 31:109–123.

3. Guo T, Cui L, Shen JN, Wang R, Zhu WP, Xu YF * and Qian XH*. A dual-emission and large Stokes shift fluorescence probe for real-time discrimination of ROS/RNS and imaging in live cells. Chem. Commun., 2013, 49, 1862.

4. Shen JN, Wang DS, Wang R*. The protection of acetylcholinesterase inhibitor on b-amyloid-induced the injury of neurite outgrowth via regulating axon guidance related genes expression in neuronal cells. Int J Clin Exp Pathol. 2012;5(9):900-13.

5. Shen PC, Xu DF, Liu JW, Li K, Lin M, Wang HT, Wang R and Zheng J. TC10/CDC42 GTPASE ACTIVATING PROTEIN IS REQUIRED FOR THE GROWTH OF CORTICAL NEURON DENDRITES Neuroscience 199 (2011) 589–597.

6. Zheng J, Xu DF, Li K, Wang HT, Shen PC, Lin M, Cao XH, Wang R. Neonatal exposure to fluoxetine and fluvoxamine alteres spine density in mouse hippocampal CA1 pyramidal neurons. Int J Clin Exp Pathol. 2011;4(2):162-8.

7. Wang S, Wang R (co-first author), Chen L, Bennett DA, Dickson DW, Wang DS. Expression and functional profiling of neprilysin, insulin-degrading enzyme, and endothelin-converting enzyme in prospectively studied elderly and Alzheimer's brain. J Neurochem. 2010;115(1):47-57.

8. Wang R, Malter JS, Wang DS. N-Acetylcysteine Prevents 4-Hydroxynonenal- and Amyloid-beta- Induced Modification and Inactivation of Neprilysin in SH-SY5Y Cells. J Alzheimers Dis. 2010,19:197-189.

9. Wang R, Wang S, Malter J.S. and Wang D. Effects of 4-Hydroxy-Nonenal and Amyloid-β on Expression and Activity of Endothelin Converting Enzyme and Insulin Degrading Enzyme in SH-SY5Y Cells. J Alzheimer’s Disease 2009, 17 (3): 489-501 (IF=5.101).

10. Wang R, Wang S, Malter JS, Wang DS. Effects of HNE-modification induced by Abeta on neprilysin expression and activity in SH-SY5Y cells. J Neurochem. 2008 Feb;108(4):1072-82.

11. Shaoyun Wang, Dengshun Wang, Rui Wang. Neuroprotective Activities of Enzymatically Hydrolyzed Peptides from Porcine Hide Gelatin. Int J Clin Exp Med 2008.1(3):283-293.

12. Xiao K, Li X, Li J, Ma L, Hu B, Yu H, Fu Y, Wang R (co-corresponding author), Ma Z, Qiu B, Li J, Hu D, Wang X, Shen J. Design, synthesis, and evaluation of Leu *Ala hydroxyethylene-based non-peptide beta-secretase (BACE) inhibitors. Bioorg Med Chem. 2006 Jul;14(13):4535-51.

13. Wang R, Yan H, Tang XC. Progress in studies of huperzine A, a natural cholinesterase inhibitor from Chinese herbal medicine. Acta Pharmacol Sin 2006, 27:1-26 (invited review).

14. Tang LL, Wang R, Tang XC. Huperzine A protects SHSY5Y neuroblastoma cells against oxidative stress damage via nerve growth factor production. Eur J Pharmacol 2005,519:9-15.

15. Bao GH, Qin GW, Wang R, Tang XC. Morphinane alkaloids with cell protective effects from sinomenium acutum. J Nat Prod 2005, 68:1128-1130.

16. Wang R and Tang XC. Neuroprotective effects of huperzine A: A natural cholinesterase inhibitor for the treatment of Alzheimer’s disease. NeuroSignals, 2005, 14(1-2): 71-82 (invited review).

17. Wang R, Boules M, Gollatz E, Williams K, Richelson E. Effects of 5 daily injections of the neurotensin-mimetic NT69L on the expression of neurotensin receptors in rat brain. Mol Brain Res, 2005, 138:24-34.

18. Tang LL, Wang R, Tang XC. Effects of huperzine A on secretion of Nerve Growth Factor in cultured rat cortical astrocytes and neurite outgrowth in rat PC12 cells. Acta Pharmacol Sin. 2005, 26:673-678.

19. Wang R, Boules M, Tiner W, Richelson E. Effects of 5 daily injections of the neurotensin-mimetic NT69L on dopamine release and uptake in rat striatum in vitro. Brain Res. 2004,1025:21-28.

20. Liao Y, Wang R, Tang X.C. centrophenoxine improves chronic cerebral ischemia induced cognitive deficit and neuronal drgeneration in rats. Acta Pharmacol. Sin. 2004, 25(12): 1590-1596.

21. Boules M, McMahon B, Wang R, Warrington L, Stewart J, Yerbury S, Fauq A, McCormick D and Richelson E. Selective tolerance to the hypothermic and anticataleptic effects of a neurotensin analog that crosses the blood brain barrier. Brain Res. 2003. 987(1):39-48.

22. Wang R, Zhou J, Tang, XC. Tacrine attenuates hydrogen peroxide-induced apoptosis by regulating expression of apoptosis-related genes in rat PC12 cells. Brain Res. Mol. Brain. Res. 2002, 107(1):1-8.

23. Wang R, Xiao XQ and Tang XC. Huperzine A attenuates hydrogen peroxide-induced apoptosis and pro-apoptosis gene expression in rat PC12 cells. NeuroReport. 2001, 12 (12), 2629-2634.

24. Wang R, Zhang HY and Tang XC. Huperzine A attenuates cognitive dysfunction and neuronal degeneration caused by b-amyloid protein 1-40 in rat. Eur J Pharmacol. 2001, 421,149-156.

25. Xiao XQ, Wang R, Han YF and Tang XC. Protective effects of huperzine A on b-amyloid25-25 induced oxidative injury in rat pheochromocytoma cells. Neursci Lett, 2000; 286(3): 155-158.

26. Xiao XQ, Wang R, and Tang XC. Huperzine A and tacrine attenuate b-amyloid peptide induced oxidative injury. J Neurosci Res, 2000.61:564-569.

專利獲得情況

1. GW Qin, XC Tang, R Wang, TX Zhou, P. Lestage, D-H Caignard, P Renard. Sinomenine and sinomenine compounds, synthesis and use. PCT patent。Application number: PCT/EP2003/014841, 申請(qǐng)日期：2003, 11.26。Publiction number: WO2004/048340, 公開日期：2004，6.10. 已進(jìn)入12個(gè)國(guó)家（地區(qū)），在EP (Published: 24.08.2005), KR (Published: 07.07.2005； Granted: 22.02.2007), US (Published: 12.01.2006) 公開。

2. 秦國(guó)偉，唐希燦，王蕊，周天錫，P · 萊塔熱，D-H · 凱尼亞爾， P · 勒納爾。漢防己堿和漢防己堿化合物的合成和應(yīng)用，申請(qǐng)中國(guó)專利。專利申請(qǐng)?zhí)枺?2153819.0，申請(qǐng)日期：2002.11.28。專利公開號(hào)：CN 1504469A，公開日期：2004.6.16。

3. 白東魯，馮松，何煦昌，唐希燦，王蕊。石杉?jí)A乙雙分子和雙功能團(tuán)衍生物、制備方法及它的用途，申請(qǐng)中國(guó)專利，申請(qǐng)?zhí)枺?00310108598.8，申請(qǐng)日期：2003.11.13，專利號(hào)：ZL200310108598.8

4. JK Shen, K Xiao, J Li, R Wang, JY Li, X Li, LP Ma, ZQ Ma, B Hu, HP Yu,Y Fu,BY Qiu, X Wang, DY Hu. 4-HYDROXY PENTANAMIDES, THE PREPARATION AND USE THEREOF. Application number: PCT/CN2006/000035. International Filing Date: 2006.01.11. Pub. No.: WO/2006/086923，Publication Date: 2006. 08. 24。

5. 沈競(jìng)康，丁德榮，張福軍，王蕊，傅燕，龔邦強(qiáng)，王逸平，蔡茂軍，馬蘭萍，李欣. 一種黃芩素衍生物其制備方法和用途。申請(qǐng)?zhí)枺?00510112280.6。申請(qǐng)日期：2005. 12. 29。

6. 沈競(jìng)康，丁德榮，張福軍，王蕊，傅燕，龔邦強(qiáng)，王逸平，蔡茂軍，馬蘭萍，李欣. 一種氮雜黃酮類似物，制法及應(yīng)用。申請(qǐng)?zhí)枺?00610024069.3。申請(qǐng)日期：2006.2. 22。

近年主要研究方向

1、老年癡呆發(fā)病機(jī)理，藥物作用機(jī)理及開發(fā)研究：

阿爾采末病(Alzheimer's disease，AD)是一種在老年人中多發(fā)的退行性神經(jīng)精神疾患，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的智力減退。隨著人口老齡化，AD的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。AD病理特征性變化是中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)大量的老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)，并伴有神經(jīng)元丟失及膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的損害。其發(fā)病機(jī)理主要包括膽堿能失衡，淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)，炎癥及能量代謝假說(shuō)等。β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積被認(rèn)為是AD的主要發(fā)病原因之一。在導(dǎo)致Aβ沉積的原因中，Aβ降解酶的功能缺陷其重要作用，因此也是藥物作用重要的潛在靶點(diǎn)。我近年來(lái)主要研究AD病人及模型中Aβ降解酶變化的規(guī)律及藥物干預(yù)的可能性。研究結(jié)果已有多篇論文發(fā)表，并獲得國(guó)家自然科學(xué)基金和上海市浦江人才計(jì)劃項(xiàng)目資助。

在開發(fā)AD治療藥物的研究中，乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）是唯一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療AD的對(duì)癥性治療藥物，已有多個(gè)被批準(zhǔn)用于AD治療。石杉?jí)A甲（huperzine A, HupA, 高選擇性AChEI抑制劑）是我國(guó)自主研發(fā)的用于AD治療的AChEI，優(yōu)于FDA批準(zhǔn)的二個(gè)AChEI他克林和donepezil，且副作用小。我從1999-2006年一直從事HupA多靶點(diǎn)作用機(jī)理的研究，并在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)新一代抗AD藥物。我們的研究結(jié)果表明HupA的治療AD作用是通過(guò)多作用靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)的，一方面通過(guò)抑制中樞乙酰膽堿酯酶, 提高腦內(nèi)膽堿能功能，改善記憶，起到"治標(biāo)"的作用；長(zhǎng)期使用則可能通過(guò)改變基因及蛋白的表達(dá)，阻斷AD發(fā)病過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)?氧化應(yīng)激, 保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，達(dá)到"治本"之功。HupA細(xì)胞保護(hù)作用與促進(jìn)NGF分泌，保護(hù)線粒體，改變線粒體呼吸鏈復(fù)合體活性有關(guān)。上述研究一課題負(fù)責(zé)人或主要負(fù)責(zé)人得到自然科學(xué)基金，973，上海市科委新藥基金和國(guó)際合作等多項(xiàng)基金支持。研究結(jié)果以論文形勢(shì)發(fā)表在SCI收錄的雜志上（共發(fā)表論文17篇，總IF=42.409, 被引用292次，其中他引223次）。雙分子石杉?jí)A乙衍生物FS-0311對(duì)膽堿酯酶抑制特性、促智和細(xì)胞保護(hù)作用研究的工作獲德彪獎(jiǎng)，并參與申請(qǐng)了專利。兼具促智和細(xì)胞保護(hù)作用的新藥S-52獲得了法國(guó)Servier公司和上海市新藥基金資助，并參與申請(qǐng)了PCT和中國(guó)專利。在研究工作中負(fù)責(zé)建立了細(xì)胞分子生物學(xué)和形態(tài)學(xué)研究方法和檢測(cè)平臺(tái)，大大拓寬了藥物作用機(jī)理的研究領(lǐng)域；建立和改進(jìn)了多種體外藥物篩選模型，使化合物篩選的效率提高并降低篩選的成本；與美國(guó)Mayo Clinic,的Brimijoin教授合作引進(jìn)了擬AD轉(zhuǎn)基因小鼠，建立了wildtype, hAChE+, hAPP+和hAChE+/hAPP+四個(gè)品系，填補(bǔ)了我國(guó)上述品系轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的空白，對(duì)提升我們藥物研發(fā)的水平具有重要意義。建立了用于APP secretase藥物篩選及作用機(jī)制研究的細(xì)胞模型。建立了大、小鼠全腦缺血致學(xué)習(xí)記憶障礙模型及大鼠大腦中動(dòng)脈缺血/再灌注模型，為腦缺血治療藥物篩選、驗(yàn)證及機(jī)理研究奠定基礎(chǔ)。

2、新型抗炎藥物篩選、對(duì)神經(jīng)退行性疾病治療作用及機(jī)理研究

炎癥是十分常見且非常重要的基本病理過(guò)程。從體表的外傷感染到大部分常見病和多發(fā)病(如癤、癰、肺炎、肝炎、腎炎等）以及大多數(shù)重大疾病的發(fā)生和/或發(fā)展均與炎癥有密切關(guān)系。如，慢性炎癥可以促進(jìn)癌癥的發(fā)生和發(fā)展，并參與癌癥的發(fā)生、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的各個(gè)環(huán)節(jié)；動(dòng)脈粥樣硬化是慢性炎癥過(guò)程，炎癥直接參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及其并發(fā)癥的全過(guò)程；II型糖尿病和炎癥有非常密切的關(guān)系，炎癥可能通過(guò)引起胰島素抵抗和胰島b細(xì)胞凋亡導(dǎo)致II型糖尿病的發(fā)生；阿爾茨海默病人（老年癡呆）腦內(nèi)持續(xù)存在著慢性炎癥反應(yīng)的觀點(diǎn)近年來(lái)也被廣泛認(rèn)可；當(dāng)然，一些變態(tài)反應(yīng)，如哮喘，自身免疫性疾病，如風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等的發(fā)病更是與炎癥密切相關(guān)。因此，抗炎藥物已被用于包括慢性肝炎、消化道疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、腎臟疾病和神經(jīng)退行性疾病等多種疾病的治療，非甾體類抗炎藥代替糖皮質(zhì)激素廣泛應(yīng)用于各種炎癥相關(guān)疾病，國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)對(duì)抗炎藥物的需求巨大。AA代謝網(wǎng)絡(luò)是產(chǎn)生炎癥介質(zhì)的主要網(wǎng)絡(luò)，主要通過(guò)環(huán)氧酶(COX)的作用生成各種前列腺素(prostaglandins, PGs)以及通過(guò)脂氧酶(LOX)的作用生成白三烯(leukotrienes, LTs)、脂質(zhì)過(guò)氧化物。網(wǎng)絡(luò)中的一些蛋白質(zhì)已成為抗炎藥物設(shè)計(jì)的重要靶標(biāo)。AD是以進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能損害為特征的多病因因素參與的神經(jīng)退行性疾病，病理特征性變化表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)大量的老年斑（SP）和神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT），并伴有神經(jīng)元丟失及膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的損害[1]。β-淀粉樣蛋白（Aβ）在腦內(nèi)沉積并引起神經(jīng)毒性是AD的重要病理特征和關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Aβ沉積的原因除了產(chǎn)生增多外，大多數(shù)AD病人Aβ清除減少是重要因素。研究顯示腦內(nèi)Aβ沉積的早期即有明顯的炎癥反應(yīng)，PPARg與炎癥及Aβ清除均有密切關(guān)系，是重要的藥物靶標(biāo)。本課題組主要從炎癥相關(guān)網(wǎng)絡(luò)模型建立、化合物篩選入手，尋找新型抗炎先導(dǎo)化合物，并重點(diǎn)研究抗炎藥物治療神經(jīng)退行性疾病的可行性和作用機(jī)理。

3、精神疾病模型建立、活性化合物篩選及機(jī)理研究

我國(guó)經(jīng)濟(jì)長(zhǎng)期高速發(fā)展的同時(shí)，人們的生活和工作壓力也在逐漸增大，精神心理疾病的發(fā)病率也逐年提高，其中精神分裂癥是精神病中患病率最高的一種，是嚴(yán)重威脅人們健康的精神疾病。精神分裂癥是一種由于大腦結(jié)構(gòu)/功能異常，導(dǎo)致不正常的思維、情感及行為的疾病。屬于重癥精神病之一，嚴(yán)重影響病人的日常工作、社交、生活及自我照顧的能力。最新的研究資料表明，精神分裂癥在我國(guó)的發(fā)病率約為70/10萬(wàn)，終生患病率為1%。我國(guó)現(xiàn)有精神分裂癥患者不少于800萬(wàn)，且呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)。但目前對(duì)該病的發(fā)生機(jī)理還未搞清，因此探索精神分裂癥的產(chǎn)生機(jī)制，尋求有效的藥物治療途徑已經(jīng)成為迫切需要解決的課題。

精神分裂癥、抑郁/焦慮癥是嚴(yán)重而復(fù)雜的精神疾病。建立相應(yīng)的動(dòng)物模型是認(rèn)識(shí)這種精神疾病的一項(xiàng)非常重要的研究?jī)?nèi)容，理想的動(dòng)物模型能夠很好的模擬人類情緒障礙，能夠進(jìn)行整體、細(xì)胞、分子和基因各水平的干預(yù)和研究。因此，這類情緒障礙動(dòng)物模型已經(jīng)成為心理、精神和神經(jīng)科學(xué)工作者在臨床和科研中不可缺少的工具。本課題組在探索并建立精神分裂癥動(dòng)物模型基礎(chǔ)上對(duì)中藥活性成分的治療作用進(jìn)行篩選和研究，并進(jìn)行整體、細(xì)胞、分子和基因各水平的干預(yù)和研究。


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